На третьем курсе дебютировал в кино, в картине «Саша вступает в жизнь» режиссера Михаила Швейцера. В общей сложности снялся в более чем 100 фильмах, среди них «Шумный день» (1960, режиссеры Георгий Натансон и Анатолий Эфрос), «Живые и мертвые» (1964, Александр Столпер), «Война и мир» (1967, Сергей Бондарчук), «Гори, гори, моя звезда» (1969, Александр Митта), «Семнадцать мгновений весны» (1973, Татьяна Лиознова), «Неоконченная пьеса для механического пианино» (1977, Никита Михалков), «Д’Артаньян и три мушкетера» (1978, Георгий Юнгвальд-Хилькевич), «Москва слезам не верит» (1979, Владимир Меньшов), «Несколько дней из жизни И. И. Обломова» (1979, Никита Михалков), «Человек с бульвара Капуцинов» (1987, Алла Сурикова), «Ширли-мырли» (1995, Владимир Меньшов) и др.

Озвучивал мультипликационные фильмы, самая известная работа Табакова в этой области — кот Матроскин в мультфильме «Трое из Простоквашино» и его продолжениях (1978–1984). Кроме этого, голос Табакова звучит в десятках радиопостановок.

В 1973 году начал преподавательскую деятельность: создал при Бауманском дворце пионеров театральный кружок для старшеклассников. В 1976–1986 годах работал в Государственном институте театрального искусства (ныне — Российский университет театрального искусства — ГИТИС), выпустил два актерских курса. В 1977 году в подвале бывшего угольного склада в Москве на улице Чаплыгина Табаковым и его учениками из ГИТИСа был создан театр «Табакерка». Однако он не получил официального статуса и в 1980 году прекратил свою деятельность. В 1986 году Министерство культуры СССР издало приказ о создании Театра-студии под руководством Олега Табакова. Официально первый спектакль «Табакерки» («Кресло» по повести Юрия Полякова) состоялся 1 марта 1987 года. Табаков оставался художественным руководителем театра.

С 1983 года — актер Московского художественного академического театра имени Горького. Дебютировал во МХАТе в роли Сальери в спектакле «Амадей», также сыграл в постановках «Скамейка», «Кабала святош», «Горе от ума», «Тартюф» и др. После раскола во МХАТе работал в труппе Олега Ефремова. С 2000 года, после смерти Ефремова, занимал пост художественного руководителя МХТ им. Чехова, с 2004 года также являлся директором театра. В последнее время на сцену МХТ выходил в спектаклях «Последняя жертва» и «Юбилей ювелира».

В 1986–2000 годах был ректором Школы-студии МХАТ, выпустил четыре актерских курса. В 1992 году основал Летнюю школу им. Станиславского в Бостоне (США). В 2009 году была открыта Московская театральная школа Олега Табакова (занимал в ней пост художественного руководителя).

В конце ноября 2017 года Табаков был госпитализирован в Первую градскую больницу Москвы в связи с воспалением легких.

Являлся полным кавалером ордена «За заслуги перед Отечеством» (1998, 2005, 2010, 2015), также был награжден орденами «Знак Почета» (1967), Трудового Красного Знамени (1982), Дружбы народов (1993). Имел зарубежные государственные награды, в том числе офицерский крест ордена Почетного легиона (Франция; 2013).

Народный артист СССР (1988). Лауреат Государственных премий СССР (1967) и РФ (1997), премии Президента РФ в области литературы и искусства (2002). Лауреат премий «Золотой овен» (1994), «Золотая маска» (1996; 2016 — почетная номинация «За выдающийся вклад в развитие театрального искусства»), премии им. Станиславского (1997), «Хрустальная Турандот» (1999, 2004, 2011, 2015), «Чайка» (2003, 2005), «Кумир» (2011), «Звезда театрала» (2014) и др.

Был женат вторым браком. Первая супруга — Людмила Крылова, актриса; дети Антон и Александра. Вторая жена — Марина Зудина, актриса; дети Павел и Мария.